查出腸癌，這兩個(gè)基因?yàn)槭裁蠢@不開(kāi)？

上周門(mén)診，一位五十多歲的李先生拿著腸癌病理報(bào)告，眉頭緊鎖。確診了晚期結(jié)腸癌，他和家人最急迫的問(wèn)題不是“怎么治”，而是“醫(yī)生，基因檢測(cè)那一堆項(xiàng)目，我們到底要做哪個(gè)？聽(tīng)說(shuō)RAS和BRAF必須查，是真的嗎？” 這個(gè)問(wèn)題非常典型，也問(wèn)到了點(diǎn)子上。在腫瘤治療日益精準(zhǔn)的今天，基因檢測(cè)就像為癌細(xì)胞做一次深入的“身份調(diào)查”，而RAS和BRAF，無(wú)疑是這份調(diào)查報(bào)告里最關(guān)鍵的幾個(gè)“身份特征”之一。結(jié)直腸癌必須查RAS和BRAF基因嗎？ 對(duì)于已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者而言，這個(gè)問(wèn)題的答案非常明確：這通常不是一道“選擇題”，而是制定有效治療方案前必須完成的“規(guī)定動(dòng)作”。下面，我們就來(lái)聊聊這兩個(gè)基因?yàn)楹稳绱伺e足輕重。

RAS基因，到底為什么這么重要？

如果把治療晚期腸癌比作一場(chǎng)攻堅(jiān)戰(zhàn)，那么抗EGFR單抗類(lèi)藥物（比如西妥昔單抗、帕尼單單抗）就是一類(lèi)非常精準(zhǔn)的“導(dǎo)彈”。但是，發(fā)射這枚“導(dǎo)彈”有一個(gè)絕對(duì)的前提——目標(biāo)必須存在。這個(gè)“目標(biāo)”，就是腫瘤細(xì)胞表面的EGFR蛋白。而RAS基因的狀態(tài)，直接決定了這個(gè)“目標(biāo)”是否有效。

RAS基因（主要包括KRAS和NRAS）是一個(gè)關(guān)鍵的信號(hào)開(kāi)關(guān)。當(dāng)它沒(méi)有發(fā)生突變（醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為“野生型”）時(shí)，EGFR這個(gè)“天線(xiàn)”接收到的生長(zhǎng)信號(hào)，需要經(jīng)過(guò)RAS這個(gè)“開(kāi)關(guān)”才能傳下去，此時(shí)使用抗EGFR單抗阻斷“天線(xiàn)”，就能有效切斷信號(hào)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，一旦RAS基因發(fā)生了突變，這個(gè)信號(hào)通路就處于“自發(fā)啟動(dòng)”的狀態(tài)，就像開(kāi)關(guān)被卡在了“ON”的位置。這時(shí)候，再去阻斷上游的EGFR“天線(xiàn)”已經(jīng)毫無(wú)意義，因?yàn)樾盘?hào)根本不從這里走了。用了藥，不僅白花錢(qián)，還可能承受皮疹、腹瀉等不必要的副作用。

所以，在臨床實(shí)踐中，結(jié)直腸癌必須查RAS基因嗎？ 答案是：只要你考慮使用西妥昔單抗或帕尼單抗這類(lèi)靶向藥，就必須查。這是全球和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南的強(qiáng)制要求。檢測(cè)結(jié)果直接劃分了治療路徑：RAS野生型患者，有很大機(jī)會(huì)從這類(lèi)靶向藥中獲益；RAS突變型患者，則應(yīng)該避免使用，轉(zhuǎn)而選擇其他治療方案，比如抗血管生成的靶向藥（如貝伐珠單抗）。這個(gè)檢測(cè)，是避免無(wú)效治療、實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”的第一步。

BRAF基因，它又告訴我們什么？

如果說(shuō)RAS基因是決定“導(dǎo)彈”能不能用的關(guān)鍵，那么BRAF基因，特別是BRAF V600E這個(gè)特定位點(diǎn)的突變，則更像一個(gè)特殊的“警報(bào)器”。

在腸癌里，BRAF V600E突變的發(fā)生率大約在8%-10%。它帶來(lái)的信息是雙重的。首先，它是一個(gè)明確的預(yù)后不良指標(biāo)。攜帶這種突變的患者，腫瘤往往生物學(xué)行為更差，侵襲性更強(qiáng)，常規(guī)化療的效果可能不太理想，整體的預(yù)后也相對(duì)更差。知道了這一點(diǎn)，醫(yī)生和患者家屬都能對(duì)疾病的走勢(shì)有一個(gè)更清醒的認(rèn)識(shí)，在支持治療和心理準(zhǔn)備上做得更充分。

但更重要的是第二點(diǎn)：它為治療打開(kāi)了另一扇窗。BRAF V600E突變本身也是一個(gè)可靶向的“靶點(diǎn)”。對(duì)于這類(lèi)患者，傳統(tǒng)的單藥化療或靶向治療效果有限，但現(xiàn)在已經(jīng)有了新的策略。例如，采用針對(duì)BRAF突變的靶向藥（如維莫非尼）聯(lián)合抗EGFR靶向藥和化療的三藥聯(lián)合方案，已經(jīng)被證明能顯著改善這類(lèi)患者的生存。此外，BRAF突變有時(shí)也與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）狀態(tài)相關(guān)，這可能提示免疫檢查點(diǎn)抑制劑（免疫治療）也可能成為一個(gè)潛在的選擇。

因此，回到那個(gè)問(wèn)題：結(jié)直腸癌必須查BRAF基因嗎？ 雖然它不像RAS那樣直接影響一線(xiàn)靶向藥的初始選擇，但它的檢測(cè)價(jià)值巨大。它提供了至關(guān)重要的預(yù)后信息，并且在疾病進(jìn)展后，為后續(xù)治療方案的制定提供了關(guān)鍵的科學(xué)依據(jù)。查了，就等于為未來(lái)的治療多準(zhǔn)備了一張“底牌”。

具體怎么做？關(guān)于基因檢測(cè)的3個(gè)實(shí)用提醒

明白了“為什么查”，接下來(lái)就是“怎么查”。這里有幾個(gè)臨床上的具體問(wèn)題。

“用什么技術(shù)查？” 目前，基于下一代測(cè)序（NGS）的檢測(cè)方法是主流。它的優(yōu)勢(shì)在于，一次檢測(cè)可以同時(shí)分析RAS、BRAF以及幾十個(gè)甚至上百個(gè)其他相關(guān)的基因，效率高，信息全。相比于傳統(tǒng)的單基因逐個(gè)檢測(cè)，NGS能提供更全面的基因突變圖譜，有時(shí)還能發(fā)現(xiàn)一些罕見(jiàn)但有指導(dǎo)意義的突變。

“拿什么樣本查？” 最理想、最標(biāo)準(zhǔn)的樣本是手術(shù)切除或活檢獲取的腫瘤組織標(biāo)本（石蠟包埋塊或切片）。這里有個(gè)細(xì)節(jié)很重要：如果患者已經(jīng)做過(guò)新輔助放化療，那么治療后的腫瘤組織可能會(huì)發(fā)生基因狀態(tài)的變化。因此，在條件允許的情況下，使用治療前的原始標(biāo)本，或者再次活檢獲取進(jìn)展后的新鮮標(biāo)本，結(jié)果會(huì)更可靠。對(duì)于實(shí)在無(wú)法獲取組織的患者，液體活檢（檢測(cè)血液中的循環(huán)腫瘤DNA）是一個(gè)有價(jià)值的補(bǔ)充手段。

“什么時(shí)候查最合適？” 時(shí)機(jī)很重要。對(duì)于確診時(shí)就是晚期或轉(zhuǎn)移性的結(jié)直腸癌患者，這個(gè)檢測(cè)應(yīng)該在制定一線(xiàn)治療方案之前就完成。不能等到化療無(wú)效了再回頭來(lái)查，那樣可能錯(cuò)過(guò)了最佳的治療時(shí)機(jī)。對(duì)于早期腸癌患者，雖然并非所有人都需要常規(guī)檢測(cè)，但對(duì)于部分高危（如T4期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多）的患者，檢測(cè)也能為術(shù)后輔助治療的選擇和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)提供參考。

總結(jié)：給患者和家屬的幾點(diǎn)核心建議

面對(duì)復(fù)雜的基因檢測(cè)報(bào)告，患者和家屬難免感到困惑。作為醫(yī)生，我想給出幾點(diǎn)最核心的建議。

第一，確立認(rèn)知。請(qǐng)理解，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌，進(jìn)行包含RAS和BRAF在內(nèi)的基因檢測(cè)，是現(xiàn)代腫瘤精準(zhǔn)治療的基石，是標(biāo)準(zhǔn)診療流程的一部分。它不是為了增加項(xiàng)目，而是為了找到最適合你的那把“鑰匙”。

第二，積極溝通。務(wù)必與你的主治醫(yī)生深入討論檢測(cè)的必要性、預(yù)期能解答的問(wèn)題，以及不同檢測(cè)方案的優(yōu)劣。你可以直接問(wèn)：“醫(yī)生，根據(jù)我的情況，檢測(cè)結(jié)果會(huì)如何改變我的治療選擇？”

第三，選擇可靠的平臺(tái)。確保檢測(cè)在具有臨床資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，報(bào)告的解讀最好由有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤專(zhuān)科醫(yī)生或遺傳咨詢(xún)師完成。一份準(zhǔn)確可靠的報(bào)告，是所有治療決策的前提。

第四，管理好預(yù)期?；驒z測(cè)是強(qiáng)大的工具，但它不是“算命”。它不能保證治愈，但能極大地提高治療的有效性和效率，避免走彎路。了解自己的腫瘤基因分型，是主動(dòng)參與自身健康管理的重要一步。

醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，正讓我們從“一刀切”的化療時(shí)代，走向“量體裁衣”的精準(zhǔn)時(shí)代。結(jié)直腸癌必須查RAS和BRAF基因嗎？ 這個(gè)問(wèn)題的背后，是對(duì)更有效、更個(gè)體化治療的不懈追求。希望這篇文章，能幫助您更清晰地理解這兩個(gè)基因的意義，在與醫(yī)生并肩作戰(zhàn)的路上，多一份了然，多一份信心。

薛建國(guó) 主任醫(yī)師

? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 · 神經(jīng)內(nèi)科