去年門(mén)診來(lái)了一位四十歲出頭的男士，李先生。他手里攥著一疊病歷，眼神里滿(mǎn)是焦慮。“鄧醫(yī)生，我舅舅前年確診了漸凍癥，現(xiàn)在我表哥也出現(xiàn)了手部無(wú)力…這種病真的會(huì)遺傳嗎？我該怎么辦？” 這樣的場(chǎng)景，在遺傳咨詢(xún)科并不少見(jiàn)。漸凍癥（ALS）是遺傳病嗎？ 這個(gè)問(wèn)題背后，牽動(dòng)著無(wú)數(shù)家庭的未來(lái)。

導(dǎo)語(yǔ)：認(rèn)識(shí)漸凍癥（ALS）與遺傳的關(guān)系

ALS，學(xué)名肌萎縮側(cè)索硬化癥，大家更熟悉的名字是“漸凍癥”?；颊呔拖癖恢饾u冰凍一樣，肌肉一點(diǎn)點(diǎn)萎縮無(wú)力，最后連吞咽和呼吸都變得困難。它是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，但絕非遙不可及。漸凍癥（ALS）是遺傳病嗎？ 答案是：它確實(shí)存在遺傳形式！大約5%到10%的ALS病例屬于家族性遺傳，而另外90%左右則是散發(fā)性，也就是沒(méi)有明確家族史。不過(guò)，最新的研究發(fā)現(xiàn)，即便是散發(fā)性ALS，某些基因的微小變異也可能增加患病風(fēng)險(xiǎn)。弄清楚這一點(diǎn)，對(duì)整個(gè)家庭的健康管理至關(guān)重要。

![一位患者與醫(yī)生進(jìn)行遺傳咨詢(xún)的示意圖]

ALS的遺傳分型：家族性與散發(fā)性

可以把ALS大致分成兩類(lèi)。一類(lèi)是“家族性ALS”，這類(lèi)患者通常有明確的家族史，可能直系親屬里好幾代都有人患病。它的遺傳方式很有規(guī)律，比如常染色體顯性遺傳——意思是如果父母一方攜帶致病基因，子女就有50%的概率遺傳到。另一類(lèi)是“散發(fā)性ALS”，看起來(lái)像是“突然發(fā)生”，沒(méi)有家族聚集性。但千萬(wàn)別以為這就和基因無(wú)關(guān)！現(xiàn)代分子遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，不少散發(fā)病例其實(shí)是由新發(fā)生的基因突變引起，或者攜帶了某些風(fēng)險(xiǎn)基因變異。臨床上甚至遇到過(guò)這樣的情況：一個(gè)患者被認(rèn)為是散發(fā)的，結(jié)果基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)是遺傳性的，只是上一代癥狀非常輕微沒(méi)被注意到。所以，漸凍癥（ALS）是遺傳病嗎？ 這個(gè)問(wèn)題不能簡(jiǎn)單地用“是”或“否”回答，需要結(jié)合基因檢測(cè)來(lái)具體分析。

![家族性ALS與散發(fā)性ALS的對(duì)比示意圖]

關(guān)鍵致病基因：遺傳性ALS的分子基礎(chǔ)

到底是什么基因在背后起作用呢？目前科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)40個(gè)與ALS相關(guān)的致病基因。其中最重要的幾個(gè)包括SOD1基因、C9orf72基因、FUS基因和TARDBP基因。SOD1基因突變是最早被發(fā)現(xiàn)的，它會(huì)導(dǎo)致毒性蛋白堆積，損害運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。C9orf72基因的異常擴(kuò)增則是歐美人群中最常見(jiàn)的遺傳原因，在咱們中國(guó)人群里也比較多見(jiàn)。這些基因就像一套精密的指令程序，一旦某個(gè)環(huán)節(jié)出錯(cuò)了，神經(jīng)細(xì)胞的正常功能就會(huì)崩潰。不同的基因突變，對(duì)應(yīng)的臨床癥狀、發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展速度可能都不一樣。比如，有些基因突變導(dǎo)致的ALS可能伴有額顳葉癡呆的癥狀。了解具體的基因突變類(lèi)型，不僅能解釋“為什么得病”，還對(duì)后續(xù)的治療選擇有指導(dǎo)意義——針對(duì)SOD1基因突變的靶向藥物已經(jīng)上市了！

![ALS主要致病基因SOD1, C9orf72, FUS的功能示意圖]

基因檢測(cè)技術(shù)：精準(zhǔn)診斷與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

現(xiàn)在我們來(lái)談?wù)勛铌P(guān)鍵的一步——基因檢測(cè)。像全外顯子組測(cè)序這種技術(shù)，可以一次性分析人體所有基因的編碼區(qū)，像一張大網(wǎng)一樣篩查已知和未知的ALS相關(guān)基因突變。對(duì)于確診ALS的患者，特別是那些有家族史的患者，做基因檢測(cè)能明確病因，結(jié)束漫長(zhǎng)的診斷歷程。對(duì)于像李先生這樣的高風(fēng)險(xiǎn)家庭成員，檢測(cè)的意義更大。如果先證者（家族中第一個(gè)確診的患者）找到了明確的致病基因突變，其他家屬就可以針對(duì)性地檢測(cè)是否攜帶同一個(gè)突變。結(jié)果是陰性，就能極大解除心理負(fù)擔(dān)；結(jié)果是陽(yáng)性，則意味著需要盡早開(kāi)始健康監(jiān)測(cè)，甚至未來(lái)可以考慮生殖干預(yù)避免遺傳給下一代。檢測(cè)本身不復(fù)雜，抽一管血就可以了，但結(jié)果解讀需要非常專(zhuān)業(yè)的遺傳咨詢(xún)醫(yī)生。哪些變異是明確致病的？哪些意義不明確？這直接關(guān)系到后續(xù)的決策。

![全外顯子組測(cè)序技術(shù)在A(yíng)LS診斷中的應(yīng)用流程]

總結(jié)與建議：遺傳咨詢(xún)的價(jià)值與展望

回到最初的問(wèn)題，漸凍癥（ALS）是遺傳病嗎？ 現(xiàn)在我們可以更全面地看待它了：ALS確實(shí)存在重要的遺傳組分，尤其是家族性ALS?；驒z測(cè)已經(jīng)成為ALS診斷和管理中不可或缺的一環(huán)。如果你或你的家人面臨ALS的困擾，特別是年輕發(fā)病或有家族史的情況，強(qiáng)烈建議到正規(guī)醫(yī)院的遺傳咨詢(xún)門(mén)診進(jìn)行評(píng)估。和醫(yī)生充分溝通家族史，了解基因檢測(cè)的利弊，做出適合自己的選擇。未來(lái)是可期的！隨著基因治療、反義寡核苷酸等精準(zhǔn)醫(yī)療手段的快速發(fā)展，明確基因診斷的ALS患者將有機(jī)會(huì)獲得更個(gè)體化的治療方案。也許在不久的將來(lái)，我們現(xiàn)在認(rèn)為的“絕癥”會(huì)變成可管理的慢性病。

![遺傳咨詢(xún)門(mén)診醫(yī)生為家庭提供ALS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的未來(lái)展望]

鄧璐 主任醫(yī)師

? 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 · 遺傳咨詢(xún)科