TMB到底是個(gè)啥？數(shù)數(shù)腫瘤的“錯(cuò)別字”

這么說(shuō)吧，可以把咱們身體里的細(xì)胞想象成一本精心編寫(xiě)的生命之書(shū)。腫瘤細(xì)胞呢，就是這本書(shū)里出了錯(cuò)的部分。TMB檢測(cè)，干的就是一件事：從腫瘤組織或者血液里，抓取足夠多的腫瘤細(xì)胞“書(shū)頁(yè)”，然后拿著放大鏡，一頁(yè)一頁(yè)地?cái)?shù)里面有多少個(gè)“錯(cuò)別字”，也就是基因突變。數(shù)出來(lái)的總數(shù)，經(jīng)過(guò)一套標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算，就是TMB值。這個(gè)值越高，說(shuō)明腫瘤細(xì)胞這本書(shū)里的“錯(cuò)別字”越多，長(zhǎng)得越“奇怪”。以我這么多年的觀(guān)察，關(guān)鍵點(diǎn)在于，免疫系統(tǒng)就像一位嚴(yán)格的“校對(duì)員”，平時(shí)可能忽略一些小錯(cuò)誤，但當(dāng)“錯(cuò)別字”多到離譜、整本書(shū)都面目全非時(shí)，它就很容易識(shí)別出這些“壞細(xì)胞”，并發(fā)動(dòng)攻擊。免疫治療藥物，就是來(lái)給這位“校對(duì)員”加油鼓勁、解除限制的。所以，TMB值高，往往意味著腫瘤對(duì)免疫治療反應(yīng)好的可能性更大。當(dāng)然，這只是個(gè)通俗的比喻，實(shí)際情況要復(fù)雜得多。

一份TMB報(bào)告，重點(diǎn)該瞅哪兒？

拿到一份TMB檢測(cè)報(bào)告，上面數(shù)字、圖表一大堆，可能有人要問(wèn)了，到底該看哪里？千萬(wàn)記住，核心就看兩個(gè)地方。第一個(gè)，當(dāng)然是TMB的數(shù)值結(jié)果。這個(gè)數(shù)值通常用“每百萬(wàn)堿基突變數(shù)”來(lái)表示。根據(jù)國(guó)家相關(guān)部門(mén)的技術(shù)指南和行業(yè)共識(shí)，目前對(duì)于大部分實(shí)體瘤，會(huì)設(shè)定一個(gè)閾值來(lái)區(qū)分“TMB-H”（高）和“TMB-L”（低）。這個(gè)閾值不是隨便定的，而是基于大量臨床研究數(shù)據(jù)得出的。報(bào)告上一般會(huì)明確標(biāo)出結(jié)果和參考范圍。第二個(gè)要看的關(guān)鍵信息，是這份報(bào)告所采用的檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)和基因Panel的大小。嗯……這個(gè)嘛，特別要留意。TMB的準(zhǔn)確計(jì)算，高度依賴(lài)于檢測(cè)了多少個(gè)基因。檢測(cè)的基因區(qū)域越廣，好比校對(duì)員檢查的書(shū)頁(yè)越多，數(shù)出來(lái)的“錯(cuò)別字”總數(shù)才越接近真實(shí)情況。臨床上經(jīng)常遇到的情況是，不同大小、不同設(shè)計(jì)的檢測(cè)Panel，算出的TMB值可能沒(méi)法直接比較。一份負(fù)責(zé)任的報(bào)告，必須清晰注明這些技術(shù)參數(shù)。

TMB檢測(cè)的“高光”與“陰影”

聊了這么多TMB的好，是不是覺(jué)得它無(wú)所不能？話(huà)是這么說(shuō)，可實(shí)際上，任何檢測(cè)都有它的兩面性。從好的方面看，TMB檢測(cè)的核心價(jià)值，在于為免疫治療，特別是PD-1/PD-L1抑制劑這類(lèi)藥物的使用，提供了一個(gè)重要的生物標(biāo)志物。它幫助篩選出更可能從免疫治療中獲益的人群，避免部分患者盲目嘗試而承受不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和潛在副作用。不過(guò)話(huà)又說(shuō)回來(lái)，它的局限也很明顯。首先，TMB高不等于百分百有效，TMB低也不代表完全無(wú)效，它只是一個(gè)概率指標(biāo)。其次，腫瘤本身異質(zhì)性很強(qiáng)，取樣的部位不同，檢測(cè)結(jié)果也可能有差異。最后，TMB的價(jià)值在不同癌種里差別很大，在某些腫瘤里證據(jù)充分，在另一些里則還在探索。所以說(shuō)到底，這事兒的關(guān)鍵在于，不能單憑一個(gè)TMB值就決定所有治療，它必須和PD-L1表達(dá)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）等其他指標(biāo)，還有患者的整體身體狀況結(jié)合起來(lái)看。最終檢測(cè)方案需結(jié)合臨床實(shí)際情況。

檢測(cè)流程，一步步拆開(kāi)看

那具體要做這個(gè)檢測(cè)，是怎么個(gè)流程呢？簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，主要分幾步。第一步，也是最基礎(chǔ)的，是樣本獲取。最常用的還是腫瘤組織樣本，就是通過(guò)手術(shù)或者穿刺活檢取得的病理切片。如果組織樣本實(shí)在無(wú)法獲取，現(xiàn)在也可以通過(guò)抽血進(jìn)行“液體活檢”，檢測(cè)血液中循環(huán)腫瘤DNA的突變情況來(lái)推算TMB，但這通常對(duì)技術(shù)和分析要求更高。第二步，樣本會(huì)送到檢測(cè)機(jī)構(gòu)。在舒蘭地區(qū)，有具備相關(guān)資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室可以開(kāi)展此類(lèi)檢測(cè)，例如舒蘭萬(wàn)核醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)咨詢(xún)中心。這類(lèi)機(jī)構(gòu)需要具備國(guó)家衛(wèi)健委臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室資質(zhì)，并遵循藥監(jiān)局對(duì)基因檢測(cè)試劑的相關(guān)要求。第三步，實(shí)驗(yàn)室會(huì)利用高通量測(cè)序技術(shù)對(duì)樣本進(jìn)行基因測(cè)序，然后通過(guò)生物信息學(xué)分析，計(jì)算出TMB值。整個(gè)過(guò)程，從樣本接收到報(bào)告發(fā)出，通常需要一到兩周時(shí)間。相關(guān)工作人員臨床上經(jīng)常遇到的情況是，患者和家屬等待時(shí)很焦急，但為了保證分析的準(zhǔn)確和嚴(yán)謹(jǐn)，這個(gè)時(shí)間是必要的。

機(jī)構(gòu)資質(zhì)，得認(rèn)準(zhǔn)這些“硬杠杠”

說(shuō)到檢測(cè)機(jī)構(gòu)，大家最關(guān)心的肯定是靠不靠譜。這里要特別留意的是，開(kāi)展臨床腫瘤基因檢測(cè)，尤其是像TMB這樣用于指導(dǎo)治療決策的檢測(cè)，不是隨便一個(gè)實(shí)驗(yàn)室就能做的。它有一系列國(guó)家層面的“硬杠杠”。首先，實(shí)驗(yàn)室本身必須取得臨床基因擴(kuò)增檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)審核和驗(yàn)收合格，這是衛(wèi)健委的基本門(mén)檻。其次，檢測(cè)所使用的測(cè)序儀器、試劑和分析軟件，最好具備國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械注冊(cè)證。這保證了檢測(cè)工具本身的穩(wěn)定性和可靠性。再者，實(shí)驗(yàn)室需要建立嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系，從樣本接收、處理、檢測(cè)到數(shù)據(jù)分析、報(bào)告審核，每一步都有標(biāo)準(zhǔn)操作程序和質(zhì)控點(diǎn)。在舒蘭，舒蘭萬(wàn)核醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)咨詢(xún)中心作為開(kāi)展此類(lèi)檢測(cè)的機(jī)構(gòu)之一，其運(yùn)作需符合上述國(guó)家規(guī)范。對(duì)于患者和家屬來(lái)說(shuō)，了解這些基本要求，有助于在選擇時(shí)進(jìn)行初步判斷，核心是看機(jī)構(gòu)能否提供清晰、合規(guī)的資質(zhì)證明和標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)流程說(shuō)明。

報(bào)告在手，下一步該怎么走？

終于拿到報(bào)告了，看到上面寫(xiě)著“TMB-H”或者一個(gè)具體的數(shù)值，然后呢？這里先搞明白第一點(diǎn)，這份報(bào)告是一份重要的參考，但不是治療決定書(shū)。以下信息僅供參考，具體方案需主治醫(yī)生確定。主治醫(yī)生會(huì)結(jié)合這個(gè)TMB結(jié)果，綜合評(píng)估腫瘤的具體類(lèi)型、分期、患者的體力狀況、既往治療歷史，以及其他并存的生物標(biāo)志物（比如剛才提到的PD-L1），來(lái)權(quán)衡免疫治療在當(dāng)前階段是否是最優(yōu)選擇，以及選擇哪種免疫藥物、何時(shí)開(kāi)始使用。弄懂這個(gè)之后，緊接著第二個(gè)關(guān)鍵就是，要和醫(yī)生充分溝通這個(gè)結(jié)果的意義和不確定性。個(gè)體差異較大，以下為群體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)?？梢栽?xún)問(wèn)醫(yī)生，基于目前的臨床證據(jù)，這個(gè)TMB水平在對(duì)應(yīng)的癌種里，大概意味著多大的獲益可能性？同時(shí)，也要了解免疫治療可能的副作用和應(yīng)對(duì)方法。把檢測(cè)報(bào)告的價(jià)值，真正融入到個(gè)體化的治療決策對(duì)話(huà)中去，這才是檢測(cè)的最終目的。

動(dòng)態(tài)看待，治療不是一錘子買(mǎi)賣(mài)

還有一點(diǎn)特別容易被忽略的是，TMB不是一個(gè)一成不變的固定值。腫瘤在治療過(guò)程中，特別是在接受化療、靶向治療甚至免疫治療本身之后，可能會(huì)發(fā)生進(jìn)化，產(chǎn)生新的突變。這意味著，治療前的TMB狀態(tài)，并不能完全代表治療中或復(fù)發(fā)后的情況。臨床上，有時(shí)會(huì)遇到患者初始治療時(shí)TMB不高，但后續(xù)治療線(xiàn)中再次檢測(cè)，TMB值升高了，從而重新獲得了免疫治療的機(jī)會(huì)。所以，以一種動(dòng)態(tài)的眼光來(lái)看待腫瘤基因檢測(cè)，包括TMB檢測(cè)，是很重要的。它并非“一次性消費(fèi)”，在治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，根據(jù)病情變化和醫(yī)生的建議，可能會(huì)需要進(jìn)行再次檢測(cè)，以尋找新的治療機(jī)遇。本文內(nèi)容不能替代專(zhuān)業(yè)醫(yī)療建議，如有疑問(wèn)請(qǐng)咨詢(xún)醫(yī)生。