免疫治療，到底在檢測(cè)什么？

免疫治療，簡(jiǎn)單說(shuō)就是調(diào)動(dòng)身體自己的免疫系統(tǒng)去攻擊癌細(xì)胞。但癌細(xì)胞很狡猾，會(huì)穿上“偽裝”躲避免疫細(xì)胞的追殺。目前主流的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，比如PD-1/PD-L1抑制劑，就是撕掉這層偽裝的。那么，檢測(cè)的目的，就是看看這個(gè)患者體內(nèi)的癌細(xì)胞，到底適不適合用這種“撕偽裝”的方法。關(guān)鍵指標(biāo)主要有三個(gè)。第一個(gè)是PD-L1表達(dá)水平，這個(gè)最常用。檢測(cè)報(bào)告上會(huì)看到一個(gè)百分比，比如TPS≥50%或者CPS≥10，這些數(shù)字是病理科醫(yī)生在顯微鏡下數(shù)出來(lái)的，代表了有多少癌細(xì)胞表面戴著這個(gè)“偽裝面具”。數(shù)字越高，通常意味著免疫治療單藥可能效果就越好。第二個(gè)是腫瘤突變負(fù)荷，簡(jiǎn)稱(chēng)TMB。這個(gè)指標(biāo)有點(diǎn)意思，它不直接看偽裝，而是看癌細(xì)胞“犯了多少錯(cuò)”。突變?cè)蕉啵a(chǎn)生的異常蛋白就越多，越容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別為“壞蛋”。TMB高，也被認(rèn)為可能從免疫治療中獲益。第三個(gè)是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，簡(jiǎn)稱(chēng)MSI。這個(gè)和遺傳有關(guān)，屬于一種特別的“高突變”狀態(tài)，在部分肺癌里存在。MSI-H的患者，免疫治療的效果往往比較突出。聊了這么多，再回頭總結(jié)一下，這些檢測(cè)都不是預(yù)測(cè)“保證有效”，而是評(píng)估“獲益的可能性有多大”，為醫(yī)生選擇治療方案提供重要參考。

檢測(cè)報(bào)告上的數(shù)字，究竟怎么看？

拿到一份基因檢測(cè)報(bào)告，上面一堆術(shù)語(yǔ)和數(shù)字，確實(shí)容易發(fā)懵。這里咱們拆開(kāi)揉碎了說(shuō)。先說(shuō)PD-L1報(bào)告，最需要關(guān)注的就是那個(gè)“陽(yáng)性閾值”。不同的藥物，在臨床試驗(yàn)階段設(shè)定的有效閾值可能不同。比如有的藥規(guī)定TPS≥50%才算“高表達(dá)”，適合單用免疫藥；有的可能CPS≥10就可以考慮聯(lián)合化療。所以，絕對(duì)不能自己看著一個(gè)百分比就下結(jié)論，必須由主治醫(yī)生結(jié)合具體的藥物說(shuō)明書(shū)和臨床指南來(lái)解讀。再說(shuō)TMB的報(bào)告，目前行業(yè)內(nèi)在逐步形成共識(shí)，通常用每百萬(wàn)堿基對(duì)的突變個(gè)數(shù)來(lái)計(jì)算。但不同的檢測(cè)平臺(tái)、不同的基因Panel大小，算出來(lái)的數(shù)值可能直接比較。報(bào)告上一般會(huì)注明使用的檢測(cè)方法和參考閾值。根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局相關(guān)的技術(shù)審查指導(dǎo)原則，檢測(cè)機(jī)構(gòu)需要明確其檢測(cè)性能和數(shù)據(jù)解讀依據(jù)。最后是MSI，報(bào)告結(jié)果通常是“MSI-H”、“MSS”或“MSI-L”。對(duì)于肺癌，MSI-H的比例不高，但一旦檢出，意義很大。千萬(wàn)記住，任何一份報(bào)告，最核心的部分是“結(jié)論與建議”或“臨床解讀”，那里會(huì)綜合所有指標(biāo)，給出傾向性的用藥提示。但這里必須植入一句：以下信息僅供參考，具體方案需主治醫(yī)生確定。醫(yī)生會(huì)結(jié)合患者的體力狀況、腫瘤分期、既往治療史等綜合拍板。

不同檢測(cè)類(lèi)型的價(jià)值與局限

沒(méi)有一項(xiàng)檢測(cè)是萬(wàn)能的，各有各的用武之地，也各有各的邊界。PD-L1檢測(cè)目前應(yīng)用最廣，很多醫(yī)院病理科自己就能做，速度快。但它的局限性在于，腫瘤的PD-L1表達(dá)不是均勻的，穿刺取到的那一小塊組織，不一定能代表整個(gè)腫瘤的情況，這叫做“異質(zhì)性”。而且，這個(gè)表達(dá)水平還可能隨著治療發(fā)生變化。TMB檢測(cè)呢，理論上更能反映腫瘤整體的“免疫原性”，但檢測(cè)成本高，需要做大規(guī)模的基因測(cè)序。話(huà)是這么說(shuō)，可實(shí)際上，TMB高的患者，也未必百分百有效，它和PD-L1的表達(dá)有時(shí)還不一致。MSI檢測(cè)在肺癌里算是一個(gè)“特效藥”指標(biāo)，可惜的是，適用的患者群體比較小。這么一看就明白了，臨床上有時(shí)會(huì)建議做“聯(lián)合檢測(cè)”，就是把幾個(gè)指標(biāo)放一起看，綜合判斷。這樣能更全面地評(píng)估免疫治療的機(jī)會(huì)，但也意味著更高的費(fèi)用和更復(fù)雜的決策。最終檢測(cè)方案需結(jié)合臨床實(shí)際情況，比如組織樣本是否足夠、經(jīng)濟(jì)因素、以及當(dāng)?shù)乜杉暗乃幬锓N類(lèi)等，由醫(yī)患充分溝通后決定。

從采樣到報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)流程是怎樣的？

了解了測(cè)什么，咱們?cè)倭牧脑趺礈y(cè)。這個(gè)過(guò)程環(huán)環(huán)相扣，規(guī)范與否直接關(guān)系到結(jié)果靠不靠譜。第一步是樣本獲取。通常是手術(shù)或穿刺取得的腫瘤組織，這是“金標(biāo)準(zhǔn)”。實(shí)在沒(méi)有組織，用血液做液體活檢檢測(cè)TMB等也是一種補(bǔ)充選擇，但有其適用條件。第二步是樣本處理與檢測(cè)。組織樣本需要經(jīng)過(guò)福爾馬林固定、石蠟包埋，制成病理切片。先由病理醫(yī)生確認(rèn)切片上有足夠的腫瘤細(xì)胞，然后才能進(jìn)行后續(xù)的免疫組化檢測(cè)PD-L1，或者提取DNA做NGS測(cè)序檢測(cè)TMB和MSI。這個(gè)過(guò)程必須在符合衛(wèi)健委相關(guān)規(guī)定的實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下進(jìn)行。第三步是生物信息分析與解讀。測(cè)序產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，需要專(zhuān)業(yè)的生物信息團(tuán)隊(duì)進(jìn)行比對(duì)、篩選，最終計(jì)算出TMB值，判斷MSI狀態(tài)。這個(gè)環(huán)節(jié)的技術(shù)實(shí)力和經(jīng)驗(yàn)非常關(guān)鍵。第四步就是出具報(bào)告。一份規(guī)范的報(bào)告，除了檢測(cè)結(jié)果，還應(yīng)包含檢測(cè)方法、技術(shù)平臺(tái)、質(zhì)量控制數(shù)據(jù)、解讀依據(jù)和局限性說(shuō)明。開(kāi)平萬(wàn)核醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)咨詢(xún)中心所出具的檢測(cè)報(bào)告，均遵循上述行業(yè)規(guī)范流程。整個(gè)流程走下來(lái)，通常需要一到兩周時(shí)間，急是急不來(lái)的。

檢測(cè)結(jié)果如何影響治療選擇？

檢測(cè)的最終目的，是為了指導(dǎo)治療。結(jié)果出來(lái)，大致會(huì)指向幾條路。如果PD-L1高表達(dá)，比如TPS很高，醫(yī)生可能會(huì)優(yōu)先考慮單獨(dú)使用免疫治療，這樣能避免化療的副作用。如果PD-L1表達(dá)中等或偏低，目前的標(biāo)準(zhǔn)方案更傾向于免疫治療聯(lián)合化療，起到“協(xié)同作戰(zhàn)”的效果。如果檢測(cè)出MSI-H或者TMB很高，那無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，都強(qiáng)烈提示免疫治療可能是一個(gè)非常重要的選擇，甚至能用于后線(xiàn)治療。不過(guò)話(huà)又說(shuō)回來(lái)，現(xiàn)實(shí)情況是，即使指標(biāo)陽(yáng)性，也有一部分患者效果不理想；反之，指標(biāo)陰性，也有少數(shù)患者可能有效。這就是腫瘤的復(fù)雜性。個(gè)體差異較大，以下為群體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，在大型臨床研究中顯示的趨勢(shì)是如此。所以，醫(yī)生在制定方案時(shí)，檢測(cè)報(bào)告是重要的“地圖”，但患者的實(shí)際身體感受、治療過(guò)程中的反應(yīng)，更是需要實(shí)時(shí)關(guān)注的“路況”。治療是一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)整的過(guò)程，需要定期評(píng)估療效，及時(shí)調(diào)整策略。