開(kāi)頭的話(huà)：一片治痛風(fēng)的常用藥，為什么吃之前要查查基因？

我是鄧璐，在山東大學(xué)齊魯醫(yī)院遺傳咨詢(xún)科工作。門(mén)診上，經(jīng)常有痛風(fēng)患者拿著處方來(lái)問(wèn)：“鄧醫(yī)生，這別嘌醇我吃了好幾年了，為啥現(xiàn)在開(kāi)藥前，大夫非要讓我先查個(gè)基因？” 這個(gè)問(wèn)題問(wèn)得特別好，也特別關(guān)鍵。今天，咱們就拋開(kāi)那些復(fù)雜的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，像朋友聊天一樣，把“痛風(fēng)藥物別嘌醇為什么要查基因”這件事，徹底聊明白。這可不是醫(yī)生在“折騰”你，而是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)為了保護(hù)你，筑起的一道重要安全防線(xiàn)。

別嘌醇是治痛風(fēng)的好藥，但有些人用了很危險(xiǎn)！

別嘌醇，確實(shí)是降低尿酸、控制痛風(fēng)發(fā)作的“老牌主力軍”，效果好，價(jià)格也親民。但就像有的人吃花生沒(méi)事，有的人卻會(huì)過(guò)敏休克一樣，別嘌醇對(duì)絕大多數(shù)人安全，對(duì)一小部分人卻可能引發(fā)一場(chǎng)“藥物風(fēng)暴”——一種叫做“別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征”的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

這個(gè)綜合征有多嚇人？它可不是簡(jiǎn)單的皮膚癢、起紅疹。它會(huì)從高燒、全身起大片的紅斑皮疹開(kāi)始，迅速攻擊你的肝臟、腎臟，引起嚴(yán)重的肝炎、腎功能衰竭，甚至導(dǎo)致全身表皮壞死、松解，就像嚴(yán)重的燒傷一樣。死亡率能高達(dá)20%-30%！正因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)如此明確且致命，所以痛風(fēng)藥物別嘌醇為什么要查基因，就成了一個(gè)性命攸關(guān)的必答題，而不是選擇題。

危險(xiǎn)的根源，就藏在你的基因里！

你可能會(huì)想，都是痛風(fēng)病人，怎么反應(yīng)差這么多？問(wèn)題的鑰匙，就藏在每個(gè)人與生俱來(lái)的“生命密碼”——基因里?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，是否會(huì)發(fā)生這種可怕的超敏反應(yīng)，與人體內(nèi)一個(gè)特定的基因位點(diǎn)密切相關(guān)，它就是HLA-B5801。

你可以把HLA基因想象成我們免疫系統(tǒng)的“身份證識(shí)別員”。正常情況下，它負(fù)責(zé)識(shí)別外來(lái)入侵者（比如病毒、細(xì)菌）。但攜帶了HLA-B5801這個(gè)特定“身份證”的人，他們的免疫系統(tǒng)可能會(huì)產(chǎn)生“誤判”：把進(jìn)入體內(nèi)的別嘌醇或其代謝產(chǎn)物，錯(cuò)誤地識(shí)別為“危險(xiǎn)分子”，進(jìn)而發(fā)動(dòng)一場(chǎng)過(guò)于猛烈、敵我不分的全面攻擊，最終傷害到自身的皮膚和內(nèi)臟器官。這就是悲劇發(fā)生的根本原因。

這個(gè)叫HLA-B5801的基因，到底是怎么回事？

HLA-B5801是個(gè)專(zhuān)業(yè)名詞，你不用記全，但得明白它的意思。這個(gè)基因在人群中的分布是有規(guī)律的，它不是一種“病態(tài)基因”，只是一個(gè)正常的遺傳變異。

關(guān)鍵點(diǎn)在這里：我們亞洲人，尤其是漢族、朝鮮族、泰國(guó)人，攜帶這個(gè)基因的比例比白種人高得多！在中國(guó)漢族人群中，陽(yáng)性率大概在6%-8%左右。也就是說(shuō)，每100個(gè)準(zhǔn)備吃別嘌醇的中國(guó)人里，可能有6到8個(gè)人是高風(fēng)險(xiǎn)人群。這個(gè)比例已經(jīng)不低了，絕對(duì)不能抱著“我不會(huì)那么倒霉”的僥幸心理。

基因檢測(cè)，就是通過(guò)抽一管血或者用口腔拭子刮刮口腔黏膜，來(lái)查一查你體內(nèi)到底有沒(méi)有攜帶這個(gè)HLA-B5801基因。結(jié)果是“陽(yáng)性”，意味著你是高風(fēng)險(xiǎn)人群，必須嚴(yán)格禁止使用別嘌醇；結(jié)果是“陰性”，意味著風(fēng)險(xiǎn)極低，可以相對(duì)安全地使用。你看，一個(gè)簡(jiǎn)單的檢測(cè)，就能把人群清晰地分開(kāi)，保護(hù)那一小部分可能受傷害的人。

一般等上幾個(gè)工作日到一周左右，結(jié)果就出來(lái)了。報(bào)告單上會(huì)清清楚楚地寫(xiě)著“HLA-B5801基因檢測(cè)陽(yáng)性”或“陰性”。這個(gè)結(jié)果對(duì)你來(lái)說(shuō)是終身有效的，因?yàn)槟愕幕蛞惠呑佣疾粫?huì)變。查過(guò)一次，以后任何時(shí)候看病開(kāi)藥，你都可以明確地告訴醫(yī)生：“我的別嘌醇基因檢測(cè)是陽(yáng)性（或陰性）?！?這比你跟醫(yī)生描述一大堆自己的過(guò)敏史要準(zhǔn)確、有力得多。

如果檢測(cè)結(jié)果是“陽(yáng)性”，我還能用什么藥？

這是所有檢測(cè)陽(yáng)性的朋友最關(guān)心的問(wèn)題：難道就沒(méi)藥可吃了嗎？當(dāng)然不是！醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，就是為了給我們提供更安全的選擇。查基因的目的，不是為了堵死路，恰恰是為了幫你找到更安全、更適合的那條路。

如果HLA-B5801檢測(cè)是陽(yáng)性，醫(yī)生會(huì)為你避開(kāi)別嘌醇這個(gè)“雷區(qū)”，轉(zhuǎn)而選擇其他同樣有效的降尿酸藥物。比如非布司他，它引發(fā)嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)就低得多；或者苯溴馬?。ㄗ⒁?，有腎結(jié)石或腎功能不全者需慎用）。還有新型的尿酸酶類(lèi)藥物。醫(yī)生會(huì)根據(jù)你的肝腎功能、尿酸水平、經(jīng)濟(jì)情況等，為你制定一個(gè)全新的、安全的個(gè)體化用藥方案。所以，檢測(cè)陽(yáng)性不是治療的終點(diǎn)，而是精準(zhǔn)治療的起點(diǎn)。

確實(shí)有關(guān)聯(lián)！HLA-B5801基因主要回答的是“能不能用”這個(gè)安全問(wèn)題。而另一個(gè)重要的基因——TPMT（巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶）的活性，則可能影響“用多少”的問(wèn)題。

別嘌醇在體內(nèi)需要經(jīng)過(guò)TPMT等酶代謝。極少數(shù)人由于TPMT基因突變，導(dǎo)致這個(gè)酶的活性非常低，藥物代謝減慢，就容易在體內(nèi)蓄積，增加骨髓抑制等副作用的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于部分使用別嘌醇后出現(xiàn)血常規(guī)異常（如白細(xì)胞下降）的患者，醫(yī)生有時(shí)也會(huì)建議檢測(cè)TPMT基因，來(lái)輔助判斷原因和調(diào)整劑量。不過(guò)，相比HLA-B5801檢測(cè)的普遍性和緊迫性，TPMT檢測(cè)的常規(guī)性稍弱一些，通常在有臨床指征時(shí)進(jìn)行。

1. 主動(dòng)問(wèn)一句：下次看診，如果醫(yī)生給你開(kāi)別嘌醇，你可以主動(dòng)問(wèn)：“大夫，我需要先做一個(gè)HLA-B5801基因檢測(cè)嗎？” 這代表你對(duì)自己的安全非常負(fù)責(zé)。
2. 別怕麻煩：抽血或刮一下口腔的“小麻煩”，和可能發(fā)生的嚴(yán)重藥物反應(yīng)相比，根本不算什么。這個(gè)檢測(cè)在很多醫(yī)院都能做，醫(yī)保政策也在逐步覆蓋。
3. 相信科學(xué)：別嘌醇是個(gè)好藥，但好藥也得用在適合的人身上?；驒z測(cè)就是幫我們找到“適合的人”的金標(biāo)準(zhǔn)。這也是為什么我們反復(fù)強(qiáng)調(diào)痛風(fēng)藥物別嘌醇為什么要查基因，因?yàn)樗P(guān)乎安全底線(xiàn)。
4. 終身有效：查一次，管一輩子。這份基因報(bào)告是你健康檔案里極其重要的一份資料，請(qǐng)妥善保管。

展望未來(lái)，像這樣“先檢測(cè)，后用藥”的精準(zhǔn)醫(yī)療模式，一定會(huì)越來(lái)越普遍。我們不再滿(mǎn)足于“一種藥治所有人”，而是追求“為每個(gè)人找到最安全有效的藥”。從別嘌醇的基因檢測(cè)開(kāi)始，關(guān)注自己的遺傳特質(zhì)，就是在擁抱一個(gè)更安全、更個(gè)性化的健康管理新時(shí)代。為了您和家人的用藥安全，這件事，真的值得你花點(diǎn)心思去了解。

鄧璐 主任醫(yī)師

? 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 · 遺傳咨詢(xún)科