SDH基因突變與什么腫瘤有關(guān)？——神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師的專(zhuān)業(yè)解讀

去年門(mén)診，我遇到一位30多歲的李先生。他因?yàn)槌掷m(xù)頭痛、血壓像過(guò)山車(chē)一樣忽高忽低，跑了好幾個(gè)科室。最后在頸部發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不起眼的小腫塊，病理結(jié)果出來(lái)，是“副神經(jīng)節(jié)瘤”。這不算常見(jiàn)，我們建議他做個(gè)基因檢測(cè)。報(bào)告顯示，他存在SDH基因突變。問(wèn)題來(lái)了，他自己治好了就行嗎？不，我們立刻建議他的直系親屬，特別是兄弟姐妹和子女，也來(lái)做個(gè)咨詢(xún)和評(píng)估。為什么這么緊張？因?yàn)?strong>SDH基因突變與什么腫瘤有關(guān)這件事，往往牽一發(fā)而動(dòng)全身，關(guān)乎整個(gè)家族的健康。

一、開(kāi)頭的話(huà)：SDH基因突變，不只是“家族遺傳”那么簡(jiǎn)單！

李先生的案例不是孤例。在神經(jīng)內(nèi)科和腫瘤科，當(dāng)我們碰到某些特定腫瘤時(shí)，腦子里就會(huì)敲響警鐘：會(huì)不會(huì)是SDH基因家族出了問(wèn)題？
SDH，中文叫“琥珀酸脫氫酶”，聽(tīng)起來(lái)很生化。你可以把它想象成細(xì)胞能量工廠(chǎng)（線(xiàn)粒體）里的一個(gè)“關(guān)鍵質(zhì)檢員”兼“安全閥”。它的本職工作是把營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)化成能量，同時(shí)還能感知細(xì)胞狀態(tài)是否異常。一旦SDH基因發(fā)生突變，這個(gè)質(zhì)檢員就罷工了。工廠(chǎng)不僅能量生產(chǎn)出問(wèn)題，更可怕的是，安全閥失效，細(xì)胞會(huì)開(kāi)始“瘋長(zhǎng)”。這就是SDH基因突變最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的簡(jiǎn)單道理。
最關(guān)鍵的一點(diǎn)，這種突變大約有70%-80%的概率會(huì)遺傳給下一代。所以，它絕不僅僅是患者一個(gè)人的事。

二、SDH基因是個(gè)啥？它“罷工”了會(huì)怎樣？

剛才說(shuō)了，SDH是個(gè)復(fù)合體，由SDHA、SDHB、SDHC、SDHD四個(gè)基因“手拉手”組裝而成。任何一個(gè)基因出毛病，整個(gè)復(fù)合體就失靈了。
它一罷工，后果是連鎖反應(yīng)：
1. 細(xì)胞能量代謝亂套，但這不是最主要的。
2. 會(huì)導(dǎo)致一種叫“琥珀酸”的物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)大量堆積。這東西像個(gè)“壞分子”，會(huì)干擾細(xì)胞正常的信號(hào)傳導(dǎo)，破壞細(xì)胞感知環(huán)境的能力。
3. 最要命的是，它會(huì)改變細(xì)胞的表觀(guān)遺傳狀態(tài)，相當(dāng)于把很多不該打開(kāi)的“致癌開(kāi)關(guān)”給強(qiáng)行打開(kāi)了，同時(shí)把保護(hù)我們的“抑癌開(kāi)關(guān)”給關(guān)上了。
這一通操作下來(lái)，某些特定部位的細(xì)胞就更容易走上癌變之路。所以，SDH基因突變與什么腫瘤有關(guān)？答案就藏在這些“特定部位”里。

三、最常關(guān)聯(lián)的腫瘤：除了副神經(jīng)節(jié)瘤，還有誰(shuí)？

這是大家最關(guān)心的問(wèn)題。SDH基因突變關(guān)聯(lián)的腫瘤，大多屬于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，聽(tīng)起來(lái)陌生，但在臨床上有清晰的譜系。
頭頸部和胸腹部的副神經(jīng)節(jié)瘤：這是“頭號(hào)關(guān)聯(lián)”。就像李先生那樣，腫瘤長(zhǎng)在副神經(jīng)節(jié)分布的地方。頭頸部常見(jiàn)于頸動(dòng)脈體、鼓室；胸腹部則可能在腎上腺周?chē)⒅鲃?dòng)脈旁等。這類(lèi)腫瘤大多生長(zhǎng)緩慢，但部分有分泌激素的功能，會(huì)引起高血壓、心悸、頭痛。
嗜鉻細(xì)胞瘤：這個(gè)名字更專(zhuān)業(yè)一些，本質(zhì)上它是一種長(zhǎng)在腎上腺髓質(zhì)的副神經(jīng)節(jié)瘤。癥狀非常典型：陣發(fā)性的劇烈頭痛、大汗、心悸、高血壓，讓人非常痛苦。攜帶SDHB基因突變的人，發(fā)生惡性嗜鉻細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)更高。
胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）：沒(méi)想到吧？SDH基因突變，特別是SDHA突變，是導(dǎo)致兒童和青年型GIST的主要原因。這類(lèi)GIST對(duì)傳統(tǒng)的靶向藥（如伊馬替尼）可能不敏感，所以術(shù)前明確基因類(lèi)型，對(duì)治療選擇太關(guān)鍵了。
腎細(xì)胞癌：尤其是SDHB基因突變，與一種特殊類(lèi)型的腎癌（SDH缺陷型腎細(xì)胞癌）明確相關(guān)。這類(lèi)腎癌發(fā)病年齡較輕，需要更積極的監(jiān)測(cè)。
垂體瘤：近年來(lái)的研究也發(fā)現(xiàn)，SDH基因突變可能與一部分垂體瘤的發(fā)生有關(guān)聯(lián)，雖然比例不高，但為某些疑難病例提供了診斷線(xiàn)索。

聊了這么多，我們來(lái)收個(gè)尾。關(guān)于SDH基因突變與什么腫瘤有關(guān)，我希望你記住：
它是一種“信號(hào)燈”：主要照亮了副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、GIST、腎癌等幾種腫瘤的遺傳風(fēng)險(xiǎn)路徑。
它具有強(qiáng)烈的家族性：一個(gè)人的診斷，是整個(gè)家族健康管理的開(kāi)始。主動(dòng)告知親屬，不是制造恐慌，而是傳遞一份寶貴的預(yù)警。
檢測(cè)的目的是管理，而非預(yù)言：現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)這類(lèi)遺傳性腫瘤綜合征，理念早已從被動(dòng)治療轉(zhuǎn)向主動(dòng)管理。通過(guò)規(guī)律的監(jiān)測(cè)，完全有可能在早期干預(yù)，獲得非常好的預(yù)后。

• 尋求專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)：如果你或家人涉及此類(lèi)問(wèn)題，最好的做法是找到一個(gè)包含遺傳咨詢(xún)師、專(zhuān)科醫(yī)生（如內(nèi)分泌科、神經(jīng)內(nèi)科、腫瘤科、泌尿外科）在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)。他們能為你制定個(gè)性化的監(jiān)測(cè)和治療方案。

基因是生命的藍(lán)圖，偶爾出現(xiàn)的“打印錯(cuò)誤”并不可怕?？膳碌氖俏覀儗?duì)它一無(wú)所知。了解SDH基因突變，就是拿起科學(xué)的工具，為家人和自己的健康，爭(zhēng)取更多的主動(dòng)和從容。

薛建國(guó) 主任醫(yī)師

? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 · 神經(jīng)內(nèi)科