腫瘤異質(zhì)性會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果嗎？

上周門(mén)診，一位肺癌患者的家屬拿著兩份基因檢測(cè)報(bào)告來(lái)找我，滿(mǎn)臉困惑。一份是半年前手術(shù)時(shí)取的腫瘤組織做的檢測(cè)，提示有EGFR敏感突變，用了靶向藥效果很好。另一份是最近因?yàn)槟X部新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，取腦部病灶組織做的檢測(cè)，結(jié)果卻變成了“陰性”。家屬很著急：“薛醫(yī)生，是之前的藥沒(méi)用了，還是檢測(cè)做錯(cuò)了？”我告訴他，這很可能不是檢測(cè)的錯(cuò)，而是腫瘤本身在“變”，這就是我們今天要談的核心問(wèn)題：腫瘤異質(zhì)性會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果嗎？ 答案是肯定的，而且影響巨大。它就像腫瘤給醫(yī)生和患者出的一道難題，直接關(guān)系到治療方案是“精準(zhǔn)制導(dǎo)”還是“偏離靶心”。

腫瘤不是“鐵板一塊”：什么是腫瘤異質(zhì)性？

想象一下，你看到的腫瘤不是一個(gè)均勻的肉球，更像一棵盤(pán)根錯(cuò)節(jié)的大樹(shù)。樹(shù)根、樹(shù)干、各個(gè)枝杈的形態(tài)、粗細(xì)可能都不一樣。腫瘤也是這樣，它在生長(zhǎng)過(guò)程中，不同部位的癌細(xì)胞會(huì)因?yàn)榉e累不同的基因突變而“分家”，變得各具特色。這就是腫瘤異質(zhì)性。

主要分兩種：一種是“空間異質(zhì)性”，意思是同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，腫瘤原發(fā)灶的東邊和西邊、原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶、肺轉(zhuǎn)移灶和腦轉(zhuǎn)移灶，它們的基因特征可能天差地別。另一種是“時(shí)間異質(zhì)性”，腫瘤會(huì)進(jìn)化，今天的樣子和半年后的樣子可能完全不同，尤其是在藥物“追殺”的壓力下，一些耐藥的癌細(xì)胞會(huì)存活下來(lái)，成為新的“主力軍”。理解了這一點(diǎn)，開(kāi)頭那個(gè)病例就很好解釋了：原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶，可能本就是兩個(gè)不同的“克隆”，或者治療過(guò)程中產(chǎn)生了新變化。所以，當(dāng)你問(wèn)腫瘤異質(zhì)性會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果嗎，首先要明白，檢測(cè)結(jié)果反映的，僅僅是送檢的那一小塊樣本的“面貌”，未必是腫瘤的“全家?！薄?/p>

取哪塊組織？活檢位置可能讓結(jié)果“大變樣”！

這是臨床最常遇到的困境。我們做穿刺活檢，就像盲人摸象，針尖取到的可能只是“象腿”或“象耳朵”。如果腫瘤內(nèi)部存在明顯的空間異質(zhì)性，而你恰好取到了一個(gè)不具代表性的區(qū)域，檢測(cè)結(jié)果就會(huì)產(chǎn)生偏差。

比如，一個(gè)腫瘤內(nèi)部可能同時(shí)存在EGFR突變型和ALK融合型的細(xì)胞群。如果穿刺只取到了EGFR突變型的區(qū)域，報(bào)告就會(huì)推薦EGFR靶向藥，而漏掉了對(duì)ALK靶向藥可能有效的患者群體。更麻煩的是，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生多處轉(zhuǎn)移的患者，不同轉(zhuǎn)移灶之間的異質(zhì)性可能比原發(fā)灶內(nèi)部還大。只檢測(cè)原發(fā)灶，根本無(wú)法指導(dǎo)所有轉(zhuǎn)移灶的治療。因此，在條件允許時(shí)，臨床醫(yī)生會(huì)優(yōu)先考慮對(duì)最新出現(xiàn)的、或最容易穿刺的轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行活檢，以期獲得最能反映當(dāng)前疾病狀態(tài)的基因信息。但反復(fù)有創(chuàng)活檢對(duì)患者負(fù)擔(dān)重，這就引出了下一個(gè)問(wèn)題。

抽血就能測(cè)？液體活檢能解決這個(gè)難題嗎？

“醫(yī)生，能不能不穿刺，抽血查？” 這是很多患者的心聲。液體活檢，特別是檢測(cè)血液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），理論上是個(gè)應(yīng)對(duì)異質(zhì)性的“利器”。它不像組織活檢只盯住一個(gè)點(diǎn)，而是嘗試捕捉從全身各個(gè)腫瘤病灶脫落進(jìn)血液的DNA碎片，相當(dāng)于對(duì)腫瘤進(jìn)行了一次“全景掃描”。

這種方法能更全面地反映腫瘤的整體基因圖譜，尤其是那些藏在不同角落的、具有耐藥潛質(zhì)的克隆。對(duì)于監(jiān)測(cè)治療療效、提前發(fā)現(xiàn)耐藥突變，液體活檢有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。但是，它也不是萬(wàn)能的。有些腫瘤“很宅”，不愛(ài)往血液里釋放DNA；血液中ctDNA含量太低，檢測(cè)技術(shù)可能抓不到信號(hào)。所以，目前更主流的觀(guān)點(diǎn)是“雙劍合璧”：初次診斷時(shí)，能用組織樣本最好，它DNA量足，結(jié)果更穩(wěn)定；在監(jiān)測(cè)病情、評(píng)估耐藥時(shí)，液體活檢更方便、更全面。兩者結(jié)合，能最大程度地克服異質(zhì)性帶來(lái)的盲區(qū)，更準(zhǔn)確地回答 腫瘤異質(zhì)性會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果嗎 這個(gè)實(shí)踐難題。

今天和明天不一樣？治療后的異質(zhì)性更頭疼

腫瘤是活的，會(huì)“學(xué)習(xí)”和“適應(yīng)”。靶向治療、化療就像給腫瘤出了一張嚴(yán)苛的考卷，大部分敏感細(xì)胞被消滅，但總有少數(shù)“學(xué)霸”癌細(xì)胞——它們天生帶有或新產(chǎn)生了耐藥突變——存活下來(lái)。這些耐藥克隆不斷增殖，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展。

這時(shí)候，你再用之前的檢測(cè)報(bào)告去指導(dǎo)治療，無(wú)疑會(huì)失敗。時(shí)間異質(zhì)性意味著，腫瘤的基因狀態(tài)是動(dòng)態(tài)變化的。一次檢測(cè)，管不了一輩子。為什么有些患者開(kāi)始用靶向藥效果神奇，一兩年后卻失效了？往往就是因?yàn)槌霈F(xiàn)了新的耐藥突變，比如EGFR突變患者用藥后出現(xiàn)T790M突變。因此，在疾病出現(xiàn)進(jìn)展時(shí)，再次進(jìn)行基因檢測(cè)（尤其是用液體活檢）至關(guān)重要。它能告訴我們，敵人變成了什么樣子，下一步該換哪種武器。

給醫(yī)生和患者的3點(diǎn)關(guān)鍵建議

面對(duì)腫瘤異質(zhì)性這個(gè)復(fù)雜情況，我們不能束手無(wú)策。這里有幾條實(shí)在的建議：

第一，活檢樣本的選取有講究。 和你的主治醫(yī)生充分溝通。如果有多處病灶，優(yōu)先考慮對(duì)進(jìn)展最快、或新出現(xiàn)的病灶進(jìn)行活檢。對(duì)于手術(shù)切除的大標(biāo)本，病理科醫(yī)生應(yīng)盡量選取腫瘤細(xì)胞豐富、壞死少的區(qū)域送檢，提高檢測(cè)成功率。

第二，理性看待組織與液體活檢。 不要把它們對(duì)立起來(lái)。初次診斷，組織活檢是“金標(biāo)準(zhǔn)”；動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、評(píng)估耐藥，液體活檢優(yōu)勢(shì)明顯。經(jīng)濟(jì)條件允許的話(huà)，在關(guān)鍵治療節(jié)點(diǎn)（如初始治療、首次耐藥）結(jié)合使用，信息更全面。

第三，建立“動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)”的觀(guān)念。 別把基因檢測(cè)當(dāng)成“一錘子買(mǎi)賣(mài)”。治療有效時(shí)，可以定期用液體活檢監(jiān)測(cè)ctDNA變化，它有時(shí)比影像學(xué)更早提示復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；治療失敗時(shí)，一定要爭(zhēng)取再次檢測(cè)，明確耐藥機(jī)制，為后續(xù)治療找到方向。記住，腫瘤異質(zhì)性會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，所以我們更需要用動(dòng)態(tài)的眼光去看待檢測(cè)。

擁抱復(fù)雜性，讓檢測(cè)更好地為治療指路

回到最初那個(gè)病例，我建議患者家屬用新出現(xiàn)的腦轉(zhuǎn)移灶組織樣本，或者同時(shí)抽血做一次液體活檢，來(lái)確認(rèn)當(dāng)前的基因狀態(tài)。腫瘤異質(zhì)性不是檢測(cè)技術(shù)的失敗，而是腫瘤本身復(fù)雜性的真實(shí)體現(xiàn)。承認(rèn)并理解這種復(fù)雜性，恰恰是邁向真正精準(zhǔn)治療的第一步。

作為醫(yī)生，我的體會(huì)是，基因檢測(cè)報(bào)告不是一張冰冷的、絕對(duì)的判決書(shū)。它是一份重要的情報(bào)，但解讀這份情報(bào)，必須結(jié)合腫瘤異質(zhì)性的背景、患者的整體病情以及檢測(cè)技術(shù)本身的局限。當(dāng)我們不再期待一個(gè)“一勞永逸”的答案，而是學(xué)會(huì)在疾病演變過(guò)程中，多次、多維度地去“傾聽(tīng)”腫瘤發(fā)出的基因信號(hào)，我們制定的治療方案才會(huì)更個(gè)體、更精準(zhǔn)、更有效。希望每一位患者和家屬，都能更科學(xué)地認(rèn)識(shí)基因檢測(cè)，與醫(yī)生攜手，利用好這個(gè)工具，在抗癌路上走得更穩(wěn)、更遠(yuǎn)。

薛建國(guó) 主任醫(yī)師

? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 · 神經(jīng)內(nèi)科