在我國(guó)，每年有超過(guò)1000名新生兒被診斷出患有甲基丙二酸血癥。這是一種常染色體隱性遺傳的有機(jī)酸代謝病，由于體內(nèi)甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶鈷胺素代謝缺陷，導(dǎo)致甲基丙酸、丙酸等代謝物異常蓄積，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟等多系統(tǒng)損害?；純嚎赡茉谛律鷥浩诨驄雰涸缙诰统霈F(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡、肌張力異常，甚至昏迷，死亡率很高。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷是改善預(yù)后的關(guān)鍵。那么，甲基丙二酸血癥怎么篩查？這個(gè)過(guò)程并非一蹴而就，而是一個(gè)從普遍篩查到精準(zhǔn)診斷的階梯式路徑。

甲基丙二酸血癥怎么篩查？第一步：新生兒足底血篩查

幾乎所有新生兒在出生48小時(shí)后、充分哺乳至少8次，都會(huì)在產(chǎn)科或社區(qū)醫(yī)院采集足跟血，滴在特殊的濾紙片上。這就是新生兒遺傳代謝病篩查，也是篩查甲基丙二酸血癥等疾病的第一道、也是最重要的一道防線(xiàn)。

這項(xiàng)篩查主要檢測(cè)的是血液中丙酰肉堿和丙酰肉堿與乙酰肉堿的比值。為什么是它？在甲基丙二酸血癥患者體內(nèi)，由于代謝通路受阻，上游的丙酰輔酶A及其衍生物會(huì)大量堆積，并轉(zhuǎn)化為丙酰肉堿進(jìn)入血液循環(huán)。因此，血丙酰肉堿濃度顯著升高，是篩查的重要生化指標(biāo)。篩查中心通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)對(duì)血片進(jìn)行分析，一旦發(fā)現(xiàn)丙酰肉堿指標(biāo)超過(guò)設(shè)定的切割值，系統(tǒng)就會(huì)自動(dòng)標(biāo)記為“初篩陽(yáng)性”或“可疑陽(yáng)性”。

這里必須強(qiáng)調(diào)，初篩陽(yáng)性絕不等于確診。它只是一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)提示，意味著寶寶需要盡快進(jìn)入下一步的檢查程序，以明確診斷。家長(zhǎng)接到復(fù)查通知時(shí)不必過(guò)度恐慌，但務(wù)必高度重視，并按照指引及時(shí)完成后續(xù)檢查。

結(jié)果異常怎么辦？確診還得靠這幾種檢查

如果寶寶的足底血篩查結(jié)果提示甲基丙二酸血癥可疑，篩查中心會(huì)立即通知家長(zhǎng)，并要求盡快帶嬰兒回院或至指定診療中心進(jìn)行“召回檢查”。這一步的目的是排除假陽(yáng)性，并獲取更精確的診斷依據(jù)。

確診檢查的核心是尿液有機(jī)酸分析。醫(yī)生會(huì)收集患兒的尿液，采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行分析。對(duì)于甲基丙二酸血癥患者，尿液中會(huì)特征性地出現(xiàn)甲基丙酸、甲基枸櫞酸、3-羥基丙酸等有機(jī)酸含量顯著增高。這項(xiàng)檢查是診斷甲基丙二酸血癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”之一，它能直接反映體內(nèi)代謝產(chǎn)物的異常堆積情況。

與此同時(shí)，血液檢查也會(huì)同步進(jìn)行。除了復(fù)查血?；鈮A譜（看丙酰肉堿是否持續(xù)升高），還會(huì)檢查血氨、血?dú)夥治?、肝腎功能、電解質(zhì)和血常規(guī)。很多急性發(fā)作的患兒會(huì)伴有嚴(yán)重的高氨血癥、代謝性酸中毒、酮癥，甚至出現(xiàn)血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。這些血液指標(biāo)不僅能輔助診斷，更能評(píng)估患兒當(dāng)前的代謝狀況是否穩(wěn)定，是否存在急性失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，為緊急治療提供方向。

基因檢測(cè)：揪出甲基丙二酸血癥的“幕后真兇”

當(dāng)生化檢查（血、尿）高度指向甲基丙二酸血癥時(shí)，為了明確具體的基因缺陷類(lèi)型、評(píng)估預(yù)后，并為家庭提供準(zhǔn)確的遺傳咨詢(xún)，基因檢測(cè)就成為了必不可少的一環(huán)。

甲基丙二酸血癥的致病基因不止一個(gè)。最常見(jiàn)的是 MMUT 基因突變導(dǎo)致的甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷（mut型）。此外，還有涉及鈷胺素代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的多個(gè)基因，如 MMAA、MMAB、MMADHC、MCEE 等，它們導(dǎo)致的疾病類(lèi)型可能對(duì)維生素B12治療有反應(yīng)。通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)，可以對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)，找到致病的雙等位基因突變。

基因檢測(cè)的結(jié)果意義重大。它能最終確診疾病，并區(qū)分是mut型還是cbl型。這對(duì)于治療方案的制定至關(guān)重要——部分cbl型患者通過(guò)大劑量維生素B12（羥鈷胺）注射治療，效果顯著。同時(shí)，基因檢測(cè)結(jié)果是進(jìn)行家系驗(yàn)證和遺傳咨詢(xún)的基石。它能明確父母的攜帶者身份，并為未來(lái)再次生育時(shí)的產(chǎn)前診斷提供精準(zhǔn)的靶點(diǎn)。

家里有患者，其他成員需要篩查嗎？

當(dāng)一個(gè)家庭中已經(jīng)有一個(gè)孩子被確診為甲基丙二酸血癥，這就明確提示父母雙方都是致病基因的攜帶者。那么，家庭內(nèi)的其他成員，特別是同胞兄弟姐妹，是否需要篩查？答案是肯定的，而且這屬于“高危篩查”范疇。

對(duì)于先證者（第一個(gè)被確診的患者）的同胞，無(wú)論目前有無(wú)癥狀，都應(yīng)立即進(jìn)行系統(tǒng)的篩查和評(píng)估。即使他們看起來(lái)完全健康，也可能是不發(fā)病的攜帶者，或者是晚發(fā)型患者。篩查流程可以簡(jiǎn)化，直接進(jìn)行血?；鈮A譜和尿有機(jī)酸分析。如果發(fā)現(xiàn)生化異常，應(yīng)同樣進(jìn)行基因檢測(cè)以確認(rèn)。

此外，對(duì)于有明確家族史的計(jì)劃妊娠夫婦，或已生育過(guò)患兒的夫婦，可以進(jìn)行“攜帶者篩查”或直接進(jìn)行“產(chǎn)前診斷”。在再次懷孕時(shí)，可以通過(guò)絨毛膜穿刺或羊膜腔穿刺獲取胎兒樣本，進(jìn)行基因分析，從而在孕期明確胎兒是否患病。這為家庭提供了重要的選擇機(jī)會(huì)和提前進(jìn)行出生后干預(yù)的準(zhǔn)備時(shí)間。

最后給你劃重點(diǎn)：關(guān)于篩查的幾點(diǎn)實(shí)在建議

甲基丙二酸血癥的篩查與診斷是一個(gè)環(huán)環(huán)相扣的系統(tǒng)工程。對(duì)于公眾，尤其是準(zhǔn)父母和新手父母，需要建立清晰的認(rèn)知。

務(wù)必重視新生兒足底血篩查。這是國(guó)家提供的普惠性公共衛(wèi)生服務(wù)，是早期發(fā)現(xiàn)包括甲基丙二酸血癥在內(nèi)的數(shù)十種遺傳代謝病的關(guān)鍵窗口。不要因?yàn)橛X(jué)得麻煩或心疼寶寶而拒絕。

如果接到篩查陽(yáng)性召回通知，請(qǐng)保持冷靜，但必須立即行動(dòng)。盡快前往指定機(jī)構(gòu)完成復(fù)查和確診檢查。時(shí)間就是生命，早期診斷和干預(yù)能極大避免急性代謝危象對(duì)嬰兒大腦造成的不可逆損傷。

確診后，基因檢測(cè)應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)流程的一部分。它不僅關(guān)乎當(dāng)前患兒的精準(zhǔn)分型與治療，更關(guān)乎整個(gè)家庭的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和未來(lái)的生育規(guī)劃。

對(duì)于有家族史的家庭，主動(dòng)尋求遺傳咨詢(xún)。咨詢(xún)醫(yī)生會(huì)根據(jù)家族情況，為你梳理風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，制定個(gè)性化的成員篩查計(jì)劃和生育干預(yù)策略。記住，甲基丙二酸血癥雖然嚴(yán)重，但通過(guò)新生兒篩查早發(fā)現(xiàn)、通過(guò)飲食管理（特殊配方奶粉）、藥物（如維生素B12、左卡尼?。┖图毙云趯?duì)癥治療，許多患兒可以存活并擁有較好的生活質(zhì)量。這一切的起點(diǎn)，就在于及時(shí)、正確的篩查。

蕭晨 主治醫(yī)師

? 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院 · 婦產(chǎn)科