靶向治療路上的“升級(jí)打怪”

靶向藥好用，但癌細(xì)胞很狡猾。以肺癌里最常見(jiàn)的EGFR突變?yōu)槔?，一開(kāi)始用一代二代藥，效果可能很好。但癌細(xì)胞不會(huì)坐以待斃，它們會(huì)進(jìn)化，最常見(jiàn)的就是產(chǎn)生一個(gè)新的T790M突變，這個(gè)突變就像給癌細(xì)胞穿了層盔甲，讓原來(lái)的靶向藥打不進(jìn)去了。這時(shí)候，就需要能攻克這層盔甲的新武器——三代靶向藥。所以，三代靶向藥基因檢測(cè)，一個(gè)核心任務(wù)就是去找這個(gè)T790M，或者其他導(dǎo)致耐藥的突變。這不僅僅是肺癌的情況，很多其他腫瘤，像腸癌、乳腺癌，靶向治療的路上同樣面臨“升級(jí)打怪”的過(guò)程。檢測(cè)技術(shù)本身也在進(jìn)化，從最初只能查一兩個(gè)已知位點(diǎn)，到后來(lái)能同時(shí)查幾十上百個(gè)基因，再到如今的高通量測(cè)序，一次性能把幾百個(gè)甚至全部癌癥相關(guān)基因掃一遍，不僅看已知的，還能發(fā)現(xiàn)未知的、罕見(jiàn)的突變。技術(shù)越先進(jìn)，找到治療機(jī)會(huì)的可能性就越大。

報(bào)告單上密密麻麻，重點(diǎn)看哪兒？

拿到一份基因檢測(cè)報(bào)告，厚厚一疊，數(shù)據(jù)密密麻麻，頭都大了。別慌，抓住幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就行。首先找“檢測(cè)結(jié)論”或“臨床意義解讀”部分，這里通常會(huì)用比較直白的語(yǔ)言，告訴有沒(méi)有找到有明確用藥指導(dǎo)意義的突變。比如，會(huì)不會(huì)直接寫(xiě)著“檢測(cè)到EGFR T790M突變，提示對(duì)奧希替尼等三代靶向藥可能敏感”。其次，看“基因變異列表”，重點(diǎn)關(guān)注那些標(biāo)注了“致病”或“可能致病”，且“用藥證據(jù)等級(jí)”高的突變。這個(gè)證據(jù)等級(jí)，通常是參考了國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的藥物說(shuō)明書(shū)、權(quán)威臨床診療指南（比如中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)指南）以及大型臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)定的。等級(jí)越高，意味著用對(duì)應(yīng)藥物的依據(jù)越充分。最后，一定要看“檢測(cè)范圍與方法”和“局限性說(shuō)明”。這份報(bào)告是基于多少基因做的？用的是血液還是組織？這些信息決定了報(bào)告的“視野”有多寬。報(bào)告不是萬(wàn)能的，它可能沒(méi)測(cè)到某些罕見(jiàn)突變，或者因?yàn)闃颖局心[瘤細(xì)胞太少而沒(méi)查出來(lái)。最終檢測(cè)方案需結(jié)合臨床實(shí)際情況，主治醫(yī)生會(huì)綜合這些信息來(lái)做判斷。

除了指導(dǎo)用藥，檢測(cè)還有啥用？

很多人覺(jué)得，做檢測(cè)就是為了找下一個(gè)能用的藥。這話(huà)對(duì)，但不全對(duì)。指導(dǎo)用藥當(dāng)然是核心價(jià)值，但它的作用遠(yuǎn)不止于此。比如說(shuō)，評(píng)估預(yù)后。個(gè)體差異較大，以下為群體統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。某些特定的基因突變組合，可能提示腫瘤的侵襲性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，這就需要更密切的隨訪(fǎng)。再比如，揭示耐藥機(jī)制。不光要知道“耐藥了”，還要搞清楚“為什么耐藥”。除了前面說(shuō)的T790M，還可能是別的基因激活了，或者腫瘤類(lèi)型發(fā)生了轉(zhuǎn)化。搞清楚機(jī)制，才能有的放矢，避免盲目換藥。還有一點(diǎn)特別容易被忽略的是，為參加新藥臨床試驗(yàn)提供“入場(chǎng)券”。很多前沿的新藥臨床試驗(yàn)，尤其是針對(duì)各種耐藥后情況的，都要求患者有特定的基因突變背景。一份全面的基因檢測(cè)報(bào)告，可能就是打開(kāi)這扇大門(mén)的鑰匙。所以說(shuō)到底，這事兒的關(guān)鍵在于，它幫我們更全面地認(rèn)識(shí)面對(duì)的“敵人”，為整個(gè)治療旅程繪制更精準(zhǔn)的地圖。

血液檢測(cè)還是組織檢測(cè)？怎么選

可能有人要問(wèn)了，檢測(cè)是不是一定要再做一次穿刺取腫瘤組織？不一定?，F(xiàn)在主流的有兩種樣本類(lèi)型：組織樣本和血液樣本（也就是液體活檢）。組織樣本是“金標(biāo)準(zhǔn)”，從原發(fā)或轉(zhuǎn)移的腫瘤病灶上取，信息最直接、最全面。但有時(shí)候，病灶位置不好取，或者患者身體情況不允許再做穿刺，這時(shí)候液體活檢就派上大用場(chǎng)了。它通過(guò)抽血，捕捉血液中循環(huán)的腫瘤DNA碎片來(lái)檢測(cè)，方便無(wú)創(chuàng)。不過(guò)話(huà)又說(shuō)回來(lái)，液體活檢也有短板，比如當(dāng)腫瘤往血液里釋放的DNA非常少時(shí)，就可能漏檢。臨床上經(jīng)常遇到的情況是，如果條件允許，優(yōu)先用組織樣本；如果取組織困難，或者想動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)耐藥突變的變化，液體活檢就是非常好的補(bǔ)充甚至替代選擇。國(guó)家衛(wèi)健委相關(guān)的技術(shù)規(guī)范里，對(duì)這兩種檢測(cè)的適用場(chǎng)景和質(zhì)量控制都有明確要求。專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)會(huì)根據(jù)具體情況，給出最合適的取樣建議。

檢測(cè)流程，一步步是怎么回事

整個(gè)檢測(cè)過(guò)程，聽(tīng)起來(lái)神秘，其實(shí)步驟很清晰。第一步是臨床評(píng)估和申請(qǐng)。主治醫(yī)生判斷有必要做這個(gè)檢測(cè)后，會(huì)開(kāi)具申請(qǐng)。第二步是樣本采集和轉(zhuǎn)運(yùn)。根據(jù)確定的類(lèi)型（組織或血液），由醫(yī)院或?qū)I(yè)采樣人員規(guī)范操作，然后由具有資質(zhì)的物流冷鏈快速送到實(shí)驗(yàn)室，這一步對(duì)保證樣本質(zhì)量至關(guān)重要。第三步是實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。到了海口萬(wàn)核醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)咨詢(xún)中心的實(shí)驗(yàn)室，樣本會(huì)經(jīng)過(guò)一系列標(biāo)準(zhǔn)化處理：提取DNA、建庫(kù)、上機(jī)進(jìn)行高通量測(cè)序。這個(gè)過(guò)程對(duì)環(huán)境和設(shè)備要求極高，必須符合國(guó)家臨檢中心的相關(guān)室間質(zhì)評(píng)標(biāo)準(zhǔn)。第四步是生物信息分析和報(bào)告生成。海量的測(cè)序數(shù)據(jù)出來(lái)后，由專(zhuān)業(yè)的生物信息團(tuán)隊(duì)用特定算法進(jìn)行分析，篩選出有意義的突變，再由臨床解讀團(tuán)隊(duì)結(jié)合最新的數(shù)據(jù)庫(kù)和指南進(jìn)行解讀，形成最終報(bào)告。最后一步是報(bào)告送達(dá)與解讀。報(bào)告會(huì)返回給申請(qǐng)醫(yī)生，由醫(yī)生結(jié)合患者全部情況，來(lái)制定后續(xù)方案。以下信息僅供參考，具體方案需主治醫(yī)生確定。整個(gè)過(guò)程，每一個(gè)環(huán)節(jié)都有嚴(yán)格的質(zhì)量控制，為的就是確保結(jié)果的準(zhǔn)確可靠。

理性看待：檢測(cè)的能與不能

聊了這么多檢測(cè)的好處，最后也得潑點(diǎn)冷水，說(shuō)說(shuō)它的局限性，這樣才能理性看待。首先，不是所有做了檢測(cè)的人都能找到“靶子”。有些腫瘤可能沒(méi)有已知的、可成藥的驅(qū)動(dòng)基因突變，檢測(cè)結(jié)果就是“陰性”。其次，找到了突變，也不等于一定有藥可用。有些突變目前還沒(méi)有對(duì)應(yīng)的靶向藥獲批，這就屬于“有靶無(wú)藥”。再者，檢測(cè)結(jié)果提示有效的藥，用在不同人身上，效果持續(xù)時(shí)間和副作用也可能千差萬(wàn)別。話(huà)是這么說(shuō)，可實(shí)際上，醫(yī)學(xué)就是在不斷突破這些局限。今天沒(méi)靶，可能明天新靶點(diǎn)就被發(fā)現(xiàn)了；今天沒(méi)藥，可能相關(guān)的新藥臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展?；驒z測(cè)提供的是一份基于當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知的“情報(bào)”，它的價(jià)值在于最大化當(dāng)前的治療機(jī)會(huì)，并為未來(lái)鋪路。千萬(wàn)記住這一點(diǎn)，不要把它當(dāng)成能打包票的預(yù)言。本文內(nèi)容不能替代專(zhuān)業(yè)醫(yī)療建議，如有疑問(wèn)請(qǐng)咨詢(xún)醫(yī)生。

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