霍金得的病，離我們有多遠(yuǎn)？

全球每10萬(wàn)人中，大約有2-3個(gè)人會(huì)患上肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）。史蒂芬·霍金教授與這種疾病抗?fàn)幜税雮€(gè)多世紀(jì)的故事，讓“漸凍癥”廣為人知。也正因?yàn)樗木薮笥绊懥?，一個(gè)疑問(wèn)在許多人心中揮之不去：霍金得的病會(huì)遺傳嗎？ 我的病人和家屬也經(jīng)常這樣問(wèn)我。直接說(shuō)結(jié)論吧：絕大部分不會(huì)，但有一小部分確實(shí)會(huì)。今天，我們就從神經(jīng)內(nèi)科的專(zhuān)業(yè)角度，把這件事掰開(kāi)揉碎了講清楚。

先搞清楚：霍金得的到底是什么病？

我們常說(shuō)的“霍金得的病”，醫(yī)學(xué)名稱(chēng)是肌萎縮側(cè)索硬化癥，英文簡(jiǎn)稱(chēng)ALS。你可以把它想象成一場(chǎng)發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的“斷線(xiàn)”故障。我們大腦和脊髓里，有一群專(zhuān)門(mén)負(fù)責(zé)向肌肉發(fā)送“動(dòng)起來(lái)”指令的細(xì)胞，叫做運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。它們就像連接大腦和肌肉的“電線(xiàn)”。ALS的可怕之處在于，這些“電線(xiàn)”會(huì)不明原因地、緩慢地壞死、斷裂。指令傳不出去了，肌肉接收不到信號(hào)，就只能逐漸萎縮、無(wú)力，最終導(dǎo)致癱瘓?；艚鹣壬@人的智慧與生命力，是在與這種進(jìn)行性加重的神經(jīng)退行性疾病作斗爭(zhēng)。理解了這個(gè)基本機(jī)制，我們才能更好地談?wù)撨z傳問(wèn)題。

關(guān)鍵問(wèn)題來(lái)了：這個(gè)病到底會(huì)不會(huì)遺傳？

好，現(xiàn)在我們回到最核心的問(wèn)題：霍金得的病會(huì)遺傳嗎？ 答案是“分情況”，而且情況非常明確。

根據(jù)大規(guī)模的臨床研究和流行病學(xué)數(shù)據(jù)，ALS患者可以清晰地分為兩類(lèi)。第一類(lèi)，占了絕大多數(shù)，約90%到95%，我們稱(chēng)之為“散發(fā)性ALS”。這類(lèi)患者就像抽中了一張不幸的“生命彩票”，他的疾病是隨機(jī)發(fā)生的，通常沒(méi)有明確的家族史。父母、兄弟姐妹、子女都沒(méi)有患病。目前認(rèn)為，這可能與環(huán)境因素、衰老、以及一些尚不明確的復(fù)雜因素相互作用有關(guān)，但不直接遺傳給下一代。霍金教授本人的情況，根據(jù)公開(kāi)的家族信息，就更符合這種散發(fā)性類(lèi)型。

那么剩下的5%到10%呢？這就是第二類(lèi)：“家族性ALS”。這個(gè)名稱(chēng)已經(jīng)直白地告訴了我們答案——是的，這部分ALS會(huì)遺傳。如果一個(gè)家族中，連續(xù)兩代或兩代以上出現(xiàn)ALS患者（比如父親患病，兒子也患?。?，那么就需要高度懷疑是家族性ALS。它的遺傳模式主要是“常染色體顯性遺傳”。什么意思呢？假設(shè)致病的基因突變?cè)诟赣H或母親其中一人身上，那么他們的每一個(gè)子女，無(wú)論男女，都各自有50%的概率遺傳到這個(gè)突變基因。攜帶了這個(gè)突變，未來(lái)患病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增高。

如果會(huì)遺傳，是哪個(gè)基因“出了問(wèn)題”？

既然有部分ALS會(huì)遺傳，那究竟是哪個(gè)環(huán)節(jié)出了錯(cuò)？現(xiàn)代基因檢測(cè)技術(shù)已經(jīng)為我們找到了答案。目前，科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了超過(guò)30個(gè)與家族性ALS相關(guān)的致病基因。

最常見(jiàn)的幾個(gè)“嫌疑犯”包括SOD1、C9orf72、TARDBP和FUS基因。這些基因本來(lái)都有重要的生理功能，比如SOD1基因負(fù)責(zé)編碼一種清除細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)的“清道夫”酶。一旦它發(fā)生突變，這個(gè)“清道夫”就可能罷工甚至搞破壞，產(chǎn)生毒性，最終導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元死亡。C9orf72基因的異常則比較特殊，是一段DNA序列的重復(fù)次數(shù)異常增多，像卡住的唱片一樣不斷重復(fù)，產(chǎn)生有害的物質(zhì)。

在臨床工作中，對(duì)于有明確家族史的患者，我們會(huì)建議進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的基因檢測(cè)，比如采用全外顯子組測(cè)序等技術(shù)進(jìn)行篩查。找到明確的致病突變，意義重大。這不僅是給患者一個(gè)確切的分子診斷，結(jié)束漫長(zhǎng)的診斷之旅，更重要的是能為整個(gè)家族提供清晰的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。知道問(wèn)題出在哪個(gè)基因上，是進(jìn)行精準(zhǔn)遺傳咨詢(xún)的第一步。

我家有親戚患病，我該怎么辦？

如果你正在閱讀這篇文章，并且家族中確有ALS患者，心里一定充滿(mǎn)擔(dān)憂(yōu)。這是完全正常的。作為醫(yī)生，我給你的不是恐慌，而是清晰的行動(dòng)思路。

這幾種情況，你可能需要警惕：如果你的直系親屬（父母、子女、親兄弟姐妹）中有一人患病，尤其是發(fā)病年齡較輕（小于50歲），你的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)比普通人稍高，但絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍然很低。但如果家族中出現(xiàn)了兩位或以上的患者，特別是跨代出現(xiàn)（比如祖父、叔叔、堂兄弟患?。?，那么家族性ALS的可能性就大大增加了。

這時(shí)候，“基因檢測(cè)”能做些什么？對(duì)于高危家族中的健康成員，在充分遺傳咨詢(xún)并知情同意的前提下，可以進(jìn)行癥狀前基因檢測(cè)。這能明確你本人是否攜帶了家族中已知的致病突變。請(qǐng)注意，這絕對(duì)不是一個(gè)輕易能做的決定，必須在專(zhuān)業(yè)的遺傳咨詢(xún)門(mén)診進(jìn)行，由醫(yī)生和遺傳咨詢(xún)師詳細(xì)解釋檢測(cè)可能帶來(lái)的心理、家庭、就業(yè)保險(xiǎn)等各方面影響后，慎重選擇。

關(guān)于生育，有哪些選擇？ 這是攜帶者最關(guān)心的問(wèn)題之一?，F(xiàn)代輔助生殖技術(shù)提供了可能性。例如，通過(guò)胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)（PGT），可以在試管嬰兒階段，篩選出不攜帶致病基因突變的胚胎進(jìn)行移植，從而阻斷致病基因在家族中的垂直傳遞，讓下一代免于遺傳風(fēng)險(xiǎn)的困擾。

關(guān)于A(yíng)LS遺傳，醫(yī)生還想告訴你這幾件事

關(guān)于遺傳，還有一些常見(jiàn)的誤區(qū)需要澄清。第一，攜帶了致病基因不等于100%會(huì)發(fā)病，這在醫(yī)學(xué)上稱(chēng)為“外顯率”。比如，某些基因突變的外顯率可能只有80%，這意味著攜帶者一生中有20%的可能不發(fā)病。但這絕不意味著可以掉以輕心。

第二，即便是散發(fā)性ALS，也可能存在“遺傳易感性”。就是說(shuō)，你可能遺傳了一些不那么“強(qiáng)”的基因變異，它們單獨(dú)不會(huì)致病，但可能讓你在環(huán)境因素作用下，比其他人更容易患病。這解釋了為什么有些散發(fā)病例也呈現(xiàn)出輕微的家族聚集現(xiàn)象。

第三，也是最重要的一點(diǎn)：無(wú)論遺傳風(fēng)險(xiǎn)如何，保持健康的生活方式——均衡飲食、規(guī)律鍛煉、避免頭部外傷和過(guò)度勞累——對(duì)于維護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)健康總是有益的。對(duì)于高危家族成員，定期在神經(jīng)內(nèi)科隨訪(fǎng)，關(guān)注細(xì)微的臨床癥狀變化，也是明智之舉。

總結(jié)：面對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)，我們?nèi)绾慰茖W(xué)應(yīng)對(duì)？

所以，回到最初那個(gè)問(wèn)題：霍金得的病會(huì)遺傳嗎？ 我們現(xiàn)在可以給出一個(gè)層次分明的答案了：絕大多數(shù)（90%-95%）的ALS病例是散發(fā)的，不遺傳；但有一小部分（5%-10%）是明確的家族性疾病，遵循特定的遺傳規(guī)律。

面對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)，最忌諱的是盲目恐慌或諱疾忌醫(yī)?？茖W(xué)的態(tài)度是：梳理清晰的家族史，這是所有判斷的基石。如果存在可疑的家族聚集情況，主動(dòng)尋求神經(jīng)內(nèi)科遺傳咨詢(xún)門(mén)診的專(zhuān)業(yè)幫助。通過(guò)專(zhuān)業(yè)的基因檢測(cè)和遺傳咨詢(xún)，你可以從一片迷霧中走出來(lái)，獲得明確的信息。這份信息，無(wú)論是排除了風(fēng)險(xiǎn)，還是明確了攜帶狀態(tài)，都賦予了你們家庭做出知情選擇和未來(lái)規(guī)劃的權(quán)力。

知識(shí)就是力量。在神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病面前，這份力量來(lái)自于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的精準(zhǔn)診斷，更來(lái)自于我們面對(duì)真相的理性與勇氣。

薛建國(guó) 主任醫(yī)師

? 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 · 神經(jīng)內(nèi)科