咳嗽發(fā)燒總不好？當(dāng)心是曲霉菌！醫(yī)生教你一步步確診

病房里，老李已經(jīng)發(fā)燒、咳嗽快三周了。廣譜抗生素?fù)Q了兩輪，胸部CT上的陰影反而越來(lái)越大，像一團(tuán)毛玻璃里裹著個(gè)小氣球。他女兒急得直掉眼淚：“醫(yī)生，這到底是什么怪病？怎么越治越重了？”這并非個(gè)例。在血液科、呼吸科，我們常常遇到這樣“難纏”的肺炎，而幕后黑手之一，很可能就是曲霉菌。今天，我們就來(lái)系統(tǒng)性地談一談，臨床上，曲霉菌感染怎么確診？ 這個(gè)過(guò)程，遠(yuǎn)比想象中更需要策略和耐心。

第一步：醫(yī)生是怎么懷疑上它的？這些信號(hào)要警惕！

診斷曲霉菌感染，從來(lái)不是憑空猜測(cè)。醫(yī)生的懷疑，始于對(duì)“高危人群”和“典型線(xiàn)索”的敏銳捕捉。

哪些人是曲霉菌的“目標(biāo)”呢？長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞缺乏的患者（比如白血病化療后）、造血干細(xì)胞移植或?qū)嶓w器官移植的受者、正在使用強(qiáng)效免疫抑制劑或高劑量激素的人、有慢性結(jié)構(gòu)性肺?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張、肺囊腫、陳舊結(jié)核空洞）的患者，都屬于高危人群。他們的免疫防線(xiàn)出現(xiàn)了缺口，空氣中無(wú)處不在的曲霉菌孢子就可能趁虛而入，扎根生長(zhǎng)。

光有人群還不夠，得有“蛛絲馬跡”。患者往往表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)熱，常規(guī)抗生素治療無(wú)效?？人浴⒖忍悼赡懿坏湫?，但有時(shí)會(huì)咳出棕褐色、質(zhì)地偏硬的“痰栓”。影像學(xué)檢查，尤其是高分辨率CT，是早期發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵“眼睛”。侵襲性肺曲霉菌病有幾個(gè)特征性影像：比如“暈輪征”，就是CT上看到一個(gè)實(shí)性結(jié)節(jié)或腫塊，周?chē)h(huán)繞著一圈朦朧的磨玻璃影，這代表了病灶周?chē)某鲅退[；還有“空氣新月征”，常在病程后期出現(xiàn)，表現(xiàn)為肺空洞內(nèi)有一個(gè)新月形的透亮區(qū)，這提示壞死組織開(kāi)始與周?chē)蛛x?？吹竭@些影像，醫(yī)生的警報(bào)就會(huì)立刻拉響。所以，曲霉菌感染怎么確診的第一步，就是臨床醫(yī)生結(jié)合患者背景和影像特征，形成高度懷疑。沒(méi)有這個(gè)起點(diǎn)，后續(xù)的檢測(cè)都可能失去方向。

確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”是什么？病理活檢告訴你答案

懷疑歸懷疑，醫(yī)學(xué)講求確鑿證據(jù)。確診侵襲性曲霉菌病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是組織病理學(xué)檢查。簡(jiǎn)單說(shuō)，就是從病變部位取一小塊組織（比如通過(guò)支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺或手術(shù)），做成切片，放在顯微鏡下看。

病理學(xué)家會(huì)尋找什么？他們要找到曲霉菌侵犯組織的直接證據(jù)：看到典型的菌絲。曲霉菌菌絲有特征性的形態(tài)——粗細(xì)均勻，呈銳角（約45度）分枝，有隔膜。當(dāng)在組織切片中清晰地看到這些菌絲，并且伴有相應(yīng)的炎癥和壞死改變時(shí)，診斷就鐵板釘釘了。這種方法特異性極高，能100%確認(rèn)就是曲霉菌在搞破壞。

但是，獲取組織活檢常常面臨現(xiàn)實(shí)困難。患者可能血小板太低，出血風(fēng)險(xiǎn)巨大；或者身體狀況太差，無(wú)法耐受有創(chuàng)操作；病灶位置也可能不適合穿刺。這時(shí)候，“金標(biāo)準(zhǔn)”雖好，卻難以實(shí)施。難道就沒(méi)辦法了嗎？當(dāng)然不是，我們還有一系列重要的“輔助偵探”。

除了活檢，還有哪些“神助攻”？3大實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法

當(dāng)病理活檢這條路走不通時(shí)，微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)技術(shù)就成為了臨床決策的核心支柱。它們各有千秋，常常需要組合起來(lái)看。

第一個(gè)方法是微生物培養(yǎng)。我們可以把患者的痰液、支氣管肺泡灌洗液、或者活檢組織本身，送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行真菌培養(yǎng)。如果培養(yǎng)皿里長(zhǎng)出了曲霉菌，并且鑒定到種（比如煙曲霉、黃曲霉），這就是一個(gè)非常有力的證據(jù)。但培養(yǎng)有個(gè)明顯缺點(diǎn)：耗時(shí)長(zhǎng)，通常需要幾天；而且敏感性不高，血液培養(yǎng)對(duì)于曲霉菌幾乎總是陰性，呼吸道標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性也未必代表一定是侵襲性感染（可能是定植）。所以，培養(yǎng)陽(yáng)性要結(jié)合臨床謹(jǐn)慎解讀，陰性也絕不能輕易排除感染。

第二個(gè)方法是血清學(xué)檢測(cè)，目前應(yīng)用最廣的是半乳甘露聚糖試驗(yàn)，也就是常說(shuō)的GM試驗(yàn)。曲霉菌在生長(zhǎng)過(guò)程中，會(huì)向血液中釋放一種叫半乳甘露聚糖的抗原。GM試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)血液或支氣管肺泡灌洗液中的這種抗原，來(lái)間接判斷體內(nèi)是否有曲霉菌活躍生長(zhǎng)。它的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)、快速，可以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。特別是對(duì)于血液病患者，連續(xù)兩次血清GM值陽(yáng)性，具有很高的提示價(jià)值。不過(guò)，某些食物（如米曲霉發(fā)酵的醬制品）、某些抗生素（如哌拉西林/他唑巴坦）可能導(dǎo)致假陽(yáng)性；而抗真菌藥物的早期使用，則可能導(dǎo)致假陰性。因此，它是一項(xiàng)極佳的輔助工具，但不能單獨(dú)作為確診依據(jù)。

第三個(gè)方法是分子診斷，比如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)。它能直接檢測(cè)臨床標(biāo)本中曲霉菌的特異性DNA片段，靈敏度非常高。PCR技術(shù)特別適用于那些無(wú)法培養(yǎng)或培養(yǎng)陰性的樣本，能快速給出“有”或“無(wú)”的信號(hào)。目前，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室將多重PCR、實(shí)時(shí)定量PCR與GM試驗(yàn)聯(lián)合使用，大大提升了診斷的敏感性和時(shí)效性。這些先進(jìn)的分子診斷技術(shù)，正是現(xiàn)代病原微生物檢測(cè)為精準(zhǔn)抗感染治療提供的關(guān)鍵助力。

報(bào)告出來(lái)了，下一步怎么辦？給患者和醫(yī)生的幾點(diǎn)真心話(huà)

當(dāng)各種檢測(cè)報(bào)告擺在面前，最終的診斷往往是一個(gè)綜合判斷的過(guò)程。沒(méi)有單一檢測(cè)是完美的。臨床醫(yī)生需要像偵探一樣，把所有的拼圖碎片——高危因素、癥狀、特征性CT影像、GM試驗(yàn)結(jié)果、培養(yǎng)或PCR證據(jù)——拼湊在一起。如果拿到了病理學(xué)的確證，那自然明確；如果沒(méi)有，那么符合一定的臨床、影像和微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，也可以做出“臨床診斷”，從而盡早啟動(dòng)針對(duì)性治療。

對(duì)于患者和家屬，有幾點(diǎn)建議至關(guān)重要。第一，信任并配合醫(yī)生的檢查方案。支氣管鏡、穿刺活檢聽(tīng)起來(lái)嚇人，但在權(quán)衡利弊后，有時(shí)獲取病理證據(jù)是挽救生命的關(guān)鍵一步。第二，理解檢測(cè)的局限性。不要因?yàn)橐淮蜧M試驗(yàn)陰性就堅(jiān)決要求停用抗真菌藥，治療反應(yīng)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)同樣重要。第三，注重預(yù)防。對(duì)于高危人群，在疾病流行季節(jié)或院內(nèi)裝修期間，佩戴口罩、使用空氣凈化設(shè)備、避免接觸腐敗植物和塵土，都是有效的防護(hù)措施。

回過(guò)頭看老李的病例，結(jié)合他白血病化療后的狀態(tài)、典型的CT“暈輪征”，以及血清GM試驗(yàn)的顯著升高，臨床診斷為侵襲性肺曲霉菌病。在及時(shí)啟用伏立康唑治療后，他的體溫逐漸恢復(fù)正常，肺部陰影也開(kāi)始緩慢吸收。這個(gè)病例清晰地展示了，解決“曲霉菌感染怎么確診”這一難題，離不開(kāi)多學(xué)科協(xié)作（臨床、影像、病理、檢驗(yàn)）和對(duì)各種診斷工具的嫻熟運(yùn)用。早期識(shí)別、精準(zhǔn)診斷，是戰(zhàn)勝這個(gè)隱匿敵人的第一步，也是最關(guān)鍵的一步。

周鑫 主治醫(yī)師

? 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 · 血液內(nèi)科